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摘要：衰老是一個(gè)逐漸增加機(jī)體對(duì)死亡的脆弱性的過程。它影響不同的生物學(xué)途徑，其基本的細(xì)胞機(jī)制是復(fù)雜的。鑒于人口老齡化疾病負(fù)擔(dān)日益加重，正在加大努力以了解老齡化的途徑和機(jī)制。我們回顧了一些常用于衰老研究的小鼠模型，突出了不同策略的優(yōu)缺點(diǎn)，并討論了它們與疾病易感性的相關(guān)性。除了介紹小鼠的遺傳學(xué)和表型分析之外，我們還討論了延遲或加速衰老模型及其通過熱量限制的調(diào)控的實(shí)例。

關(guān)鍵詞：衰老 小鼠模型 延緩衰老 加速衰老 熱量限制

小鼠衰老模型：對(duì)老鼠的老化研究既昂貴又耗時(shí)。因此，使用加速老化和/或壽命縮短的小鼠研究衰老是誘人的。然而，這些研究應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。這些小鼠可能表現(xiàn)出典型的衰老特征，但它們?cè)谡＠夏晷∈笾谐１憩F(xiàn)出不可見的特征。早老綜合癥的患者中看到的，這是一種以兒童時(shí)期開始迅速出現(xiàn)老化為特征的遺傳狀況。雖然這些患者表現(xiàn)出一些正常老化的特征，但也表現(xiàn)出許多老年人看不到的特征。因此，所有可用的加速老化小鼠模型都不能完全代表小鼠的正常老化。加速老化的小鼠模型可以提供對(duì)正常生理老化中惡化的機(jī)制以及前驅(qū)綜合征中過早老化過程的洞察。對(duì)延緩衰老的小鼠的研究也可以為控制衰老率提供線索。這可能是開發(fā)藥物以延緩衰老并延緩疾病進(jìn)展的第一步。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

早產(chǎn)兒綜合征是極為罕見的人類疾病，其特征是早衰和縮短壽命。前列腺綜合征包括影響核膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)的層狀病變(HGPS)和影響DNA修復(fù)機(jī)制和端粒長(zhǎng)度的疾病，如Cockayne綜合征、Werner綜合征(WS)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和三硫代營養(yǎng)不良。這些條件顯示出人類正常衰老生理的許多特征，并且鑒定導(dǎo)致這些特征的突變使得能夠產(chǎn)生過早老化的小鼠模型。Wolfram綜合征(WFS)是由WFS1基因突變引起的一種非常罕見的遺傳性疾病，其特征為尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾(DIDMOAD)。WFS的壽命減少了，平均預(yù)期壽命為30年。雖然WFS1的具體功能尚不清楚，但WFS1基因編碼的跨膜蛋白Wolframin被認(rèn)為參與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激和鈣穩(wěn)態(tài)。

Hutchinson-Gilford 早衰綜合征小鼠模型：HGPS在生命的最初兩年開始，平均預(yù)期壽命為13.5年?；颊唢@示生長(zhǎng)遲緩，?脂肪代謝障礙，硬皮病，骨畸形和發(fā)育不全。心血管并發(fā)癥，如心肌梗死或由于動(dòng)脈粥樣硬化過早引起的中風(fēng)，是最常見的死亡原因。HGPS是一種由核纖層A(LAMNA)中的新點(diǎn)突變引起的早產(chǎn)兒板層病變。該基因編碼A型層粘連蛋白(LAMIA/C)，形成核包膜。突變改變細(xì)胞核形態(tài)和功能，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性，并引發(fā)異常細(xì)胞增殖。最常見的HGPS突變是C端結(jié)構(gòu)域的缺失，該缺失消除了鋅金屬蛋白酶ZMPSTE24法尼基化的蛋白水解裂解位點(diǎn)。結(jié)果是一種被稱為PraveRin的法尼基化異常蛋白的積累，這也發(fā)生在正常的老化過程中。

HLAS小鼠模型：是基于LAMNA基因或其加工酶修飾的層狀病變模型。LmnaHG基因敲入小鼠只表達(dá)progerin(層粘連蛋白A未被法尼化的形式)，其積累導(dǎo)致核膜改變。這些小鼠失去皮下脂肪和毛發(fā)，發(fā)展骨質(zhì)疏松癥，在沒有心血管疾病的情況下過早死亡。LMNAG609G小鼠由于基因的缺陷剪接也積累了早衰蛋白，發(fā)育異常核。在三周大的時(shí)候，它們表現(xiàn)出生長(zhǎng)遲緩、體重增加減少、脊柱彎曲和血管鈣化，并且在大約3.5個(gè)月時(shí)死亡。他們還發(fā)展低血糖和降低胰島素樣生長(zhǎng)因子水平。基因敲除小鼠模型(zmpste24 zmpste24-/ -鼠)顯示法尼基化前體蛋白A的積累。雖然缺乏ZMPSTE24基因會(huì)導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡，但Zmpste24-/-小鼠是可行的，并且表現(xiàn)出與HGPS患者相似的表型。Zmpste24-/-小鼠模型其一出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩、脫發(fā)、肌肉無力和骨折，而另一只則出現(xiàn)擴(kuò)張性心肌病、肌營養(yǎng)不良和脂肪營養(yǎng)不良，過早死亡。

Werner綜合征小鼠模型的建立：WS患者有白內(nèi)障，生長(zhǎng)遲緩，早期?泛灰，脫發(fā)，硬皮病樣皮膚改變、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和高的癌癥患病。該病是由Werner綜合征ATP依賴性螺旋酶(WRN)突變引起的，WRN是一種具有螺旋酶和外切核酸酶活性的酶，參與DNA代謝和端粒內(nèi)穩(wěn)態(tài)?；蛉毕輰?dǎo)致基因組不穩(wěn)定性，包括受損的DNA損傷修復(fù)和異常增殖。已經(jīng)生成了幾種WS小鼠模型。WRN(Wrn-/-小鼠)螺旋酶單元缺陷的小鼠顯示高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、活性氧(ROS)水平升高、氧化性DNA損傷、癌癥發(fā)病率增加和壽命縮短。雖然Wrn-/-小鼠表現(xiàn)出與WS患者相似的分子和細(xì)胞改變，但它們不產(chǎn)生加速老化的癥狀。. 然而，缺乏Wrn和端粒酶RNA組分(也稱為Terc)基因的雙突變小鼠重現(xiàn)了與WS密切相關(guān)的前驅(qū)體癥狀。這些小鼠表現(xiàn)出端?？s短、過早死亡、頭發(fā)變白、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松、II型糖尿病、白內(nèi)障、染色體不穩(wěn)定性增加和癌癥。這些研究表明端粒消耗是WS缺陷表現(xiàn)的一個(gè)關(guān)鍵因素。類似地，Wrn-/-p53-/-雙缺陷小鼠比Wrn+/-p53-/-小鼠具有更高的死亡率，可能是由于基因組不穩(wěn)定性增加或WRN缺陷加速了癌癥表型。

Walfram綜合征小鼠模型：WFS1基因的功能尚不清楚，但有證據(jù)表明它參與了細(xì)胞的存活和變性。WFS1缺乏癥小鼠模型顯示非功能性Wfs1基因?qū)е律L(zhǎng)遲緩并縮短預(yù)期壽命。此外，這些小鼠顯示出退化生物學(xué)過程的激活，導(dǎo)致胰島、體重和生育力的減少。WFS1缺陷小鼠具有永久激活的ER應(yīng)激，導(dǎo)致多種組織變性。三個(gè)不同的組已經(jīng)開發(fā)了WFS1缺陷小鼠。第一只WFS1突變小鼠是通過將新霉素(Neo)抗性盒插入Wfs1基因的外顯子2而發(fā)展起來的，導(dǎo)致大腦、心臟和胰島中轉(zhuǎn)錄本剪接的改變。新插入產(chǎn)生氨基末端截短的WFS1蛋白，由于翻譯從一個(gè)內(nèi)部起始密碼子開始。在集成數(shù)據(jù)庫中注釋至少三個(gè)轉(zhuǎn)錄本。因此，這種新盒敲入可能會(huì)導(dǎo)致WFS1蛋白截短而不干擾閱讀框。這些WFS1突變小鼠的非禁食血糖水平在大約16周齡時(shí)開始升高，到36周齡時(shí)，超過一半的小鼠患有明顯的糖尿病。 有趣的是，這種作用依賴于小鼠的遺傳背景，而在C57BL/6J背景中沒有觀察到糖尿病。同樣，這強(qiáng)調(diào)了遺傳背景對(duì)表型的影響。此外，在這些小鼠中發(fā)現(xiàn)胰島素分泌顯著減少和凋亡增加。胰島素分泌減少是由于WFS1缺陷的β細(xì)胞刺激與分泌的偶聯(lián)受損所致。有趣的是，作者沒有看到體重減輕、失明或WFS的任何其他特征?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)表明不同的WS小鼠模型是研究年齡相關(guān)過程和退化的良好模型。

線粒體突變與衰老：年齡與線粒體突變的積累和線粒體功能的衰減有一定的相關(guān)性。因此，推測(cè)線粒體的變化與年齡相關(guān)性疾病的發(fā)展之間也可能有因果聯(lián)系。與核DNA一樣，在復(fù)制過程中有保持線粒體基因組完整性的特定機(jī)制。該全酶由POLGA編碼的催化亞基和由POLG2編碼的二聚亞基組成。在野生型小鼠中，通過取代Asp198、Glu200等關(guān)鍵殘基，可大大降低polγ的校對(duì)活性，從而提高polγ的固有錯(cuò)誤率。這種固有的錯(cuò)誤率被認(rèn)為是老化期間線粒體基因組中突變累積的主要原因。因此，通過降低線粒體polγ的效率，從而減少線粒體突變的積累，可以在這些小鼠中研究線粒體功能障礙與年齡相關(guān)表型的關(guān)系。在兩項(xiàng)獨(dú)立的研究中，通過突變臨界Asp257來抑制小鼠的polγ校對(duì)閱讀，導(dǎo)致與年輕小鼠的老化發(fā)展有關(guān)的幾種表型。這兩組突變小鼠都表現(xiàn)出后凸、脫發(fā)、貧血和體重減輕，在分離的研究中，它們的平均壽命顯著縮短到48周和59周。40周POLG小鼠脂肪減少、骨密度降低和心肌病。2個(gè)月大的突變小鼠的線粒體表現(xiàn)出明顯更高的突變負(fù)荷，從而暗示突變累積發(fā)生在發(fā)育過程中。盡管在這個(gè)年齡段有顯著的突變負(fù)荷，但早期發(fā)病的衰老表型是不可檢測(cè)的。相反，當(dāng)觀察到加速老化表型時(shí)，突變率在6個(gè)月齡時(shí)沒有顯著增加。這些表型可能是由功能失調(diào)的線粒體的積累引起的，可能是由突變的線粒體的克隆性擴(kuò)增引起的，導(dǎo)致ROS /細(xì)胞凋亡水平的增加和伴隨的組織功能喪失。總之，PolG小鼠在其mtDNA中發(fā)生了顯著增加的突變負(fù)載，并在早期形成許多與年齡相關(guān)的表型。然而，突變負(fù)荷和加速老化之間的聯(lián)系，以及所觀察到的表型是否真正加速老化，并沒有得到結(jié)論性的證明，即使PolG小鼠的表型看起來衰老得更快。另一項(xiàng)小鼠研究證實(shí)線粒體DNA突變與衰老之間存在因果聯(lián)系，表達(dá)POLGA的閱讀缺陷小鼠的純合子敲除顯示出壽命減少和早衰相關(guān)的表型如體重減輕、皮下脂肪減少、脫發(fā)、駝背、骨質(zhì)疏松、貧血、生育率降低和心臟增大。

炎性衰老：衰老的特點(diǎn)是慢性低度炎癥，這種現(xiàn)象被稱為“炎癥”。因此，在小鼠中干擾炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致幾種具有加速延遲老化表型的小鼠模型，例如腦特異性IKKβ敲除小鼠、Nfkb1-/-小鼠和IL-10缺陷小鼠?；罨疊細(xì)胞核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)是控制DNA轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞存活的蛋白質(zhì)復(fù)合物，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。在失活狀態(tài)下，NF-κB位于與抑制性蛋白IκBα復(fù)合的細(xì)胞質(zhì)中。. IκB激酶(IKK)能夠磷酸化IκBα，最終導(dǎo)致IκBα降解，隨后激活的NF-κB轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，隨后轉(zhuǎn)錄激活。有趣的是，NF-κB活性的改變嚴(yán)重影響小鼠的壽命和健康范圍。與野生型小鼠相比，腦特異性IKKβ敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的長(zhǎng)壽表型。令人驚訝的是，這還與認(rèn)知的改善和防護(hù)老化引起的肌肉和皮膚萎縮、骨丟失和膠原蛋白交聯(lián)有關(guān)。因此，當(dāng)它們?nèi)匀焕匣瘯r(shí)，這些腦特異性的IKKβ敲除似乎比正常小鼠衰老得慢。相比之下，Nfkb1的丟失加速了可觀察到的與年齡相關(guān)的特征，從而導(dǎo)致壽命的縮短：雖然所有的Nfkb1+/+動(dòng)物在1歲時(shí)仍然存活，但是此時(shí)只有70%的Nfkb1-/-小鼠仍然存活。此外，這些小鼠顯示出與年齡相關(guān)的骨骼過早改變、組織炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)增生增加、凋亡減少和細(xì)胞衰老增加。有趣的是，端粒功能失調(diào)衰老細(xì)胞在Nfkb1-/-組織中的積累可以通過小鼠的抗炎或抗氧化治療來阻斷，這突出了這些小鼠在研究年齡相關(guān)干預(yù)方面的潛在應(yīng)用。白細(xì)胞介素-10(IL-10)是一種具有抗炎活性的細(xì)胞因子，通過抑制巨噬細(xì)胞活化和抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

加速老化的其他小鼠模型：還描述了其他具有加速老化表型的小鼠，如KLotho缺陷小鼠和DNA修復(fù)突變小鼠。有趣的是，Klotho在小鼠中的缺失對(duì)預(yù)期壽命有很大影響，而Klotho的過度表達(dá)延長(zhǎng)了人的壽命，并且Klotho的功能變異與長(zhǎng)壽群體或與人類年齡相關(guān)表型的發(fā)病和嚴(yán)重程度有關(guān)。另一方面，XPD突變的小鼠，其編碼參與修復(fù)和轉(zhuǎn)錄的DNA螺旋酶，表現(xiàn)出許多過早老化的癥狀，包括骨質(zhì)疏松、后凸、骨硬化、早發(fā)灰、惡病質(zhì)、不育和壽命縮短。類似地，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因突變致殘的基因工程小鼠在DNA修復(fù)方面存在缺陷，并伴有代謝應(yīng)激引起的生理變化，導(dǎo)致過早老化。

人們普遍認(rèn)為，卡路里限制(CR)是延緩衰老過程和支持健康衰老的最有效的已知方法之一。在不同的小鼠模型中，CR降低與年齡相關(guān)的慢性疾病的危險(xiǎn)因素，如心血管疾病(CVD)、糖尿病、神經(jīng)元、自身免疫、腎臟、呼吸道疾病和癌癥。許多研究人員通過減少食物總量或減少飲食中碳水化合物、脂肪或蛋白質(zhì)的量來限制卡路里的消耗。其他動(dòng)物則采用限時(shí)喂養(yǎng)(tRF)，即動(dòng)物每天只能獲得四到八個(gè)小時(shí)的食物，但所消耗的卡路里的總量并不受限制。在間歇性卡路里限制(ICR)或間歇性禁食(IF)中，動(dòng)物在一周中的某些天可以獲得食物，而慢性卡路里限制(CCR)在整個(gè)研究中食物受到限制。這些研究報(bào)告了不同類型的飲食方案對(duì)衰老或年齡相關(guān)疾病的有益作用。小鼠通常被用來研究CR對(duì)衰老和年齡相關(guān)疾病的影響。它們可用于研究CR對(duì)壽命或健康壽命的影響，因?yàn)樗鼈冊(cè)谙到y(tǒng)發(fā)育上與人類接近，并且比無脊椎動(dòng)物更容易受到CR協(xié)議的影響。對(duì)小鼠模型的研究表明，限制熱量攝取40-60%可延長(zhǎng)30-50%的壽命，并降低與年齡有關(guān)的功能喪失和疾病，包括神經(jīng)變性的發(fā)生率。

總結(jié)：雖然小鼠可能不是研究衰老的理想模型，但它作為哺乳動(dòng)物生物學(xué)模型的應(yīng)用將繼續(xù)對(duì)疾病的病理生物學(xué)、與衰老有關(guān)的基本過程以及衰老與疾病之間的關(guān)系提供重要的見解。我們給出一些例子，說明加速衰老和延遲衰老的小鼠模型如何提供對(duì)正常生理衰老過程和早老在早老綜合征中的致病機(jī)制的洞察。CR延緩衰老的能力在廣泛的小鼠衰老模型中得到了徹底的驗(yàn)證。自交系在遺傳多樣性方面是有限的，因此發(fā)展出特有的表型，易于操縱遺傳，并且可以獲得廣泛的基線數(shù)據(jù)。另一方面，近交系小鼠更代表人類的遺傳多樣性，但它們?cè)诟淖兓蚪M方面存在問題。雖然許多實(shí)驗(yàn)室使用類似的技術(shù)來研究衰老，但迫切需要開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的表型，以跨越反映患者脆弱性的一系列生理系統(tǒng)。這將產(chǎn)生關(guān)于特定途徑的更加一致的數(shù)據(jù)，這些特定途徑對(duì)于老齡化至關(guān)重要。

來源：Mechanisms of Ageing and Development Volume 160, December 2016, Pages 41-53

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